La serie segue le avventure di Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman e Kenny McCormick, quattro ragazzi che vivono nella piccola città immaginaria di South Park situata tra le Montagne Rocciose del Colorado.
Quando Eric scopre di avere il virus dell'HIV, Kyle lo deride perche' lo considera un segno del Karma. Allora per vendetta Cartman infetta Kyle.
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